Istoriniuose šaltiniuose randama, kad  Tirkšlių kaimas minimas jau nuo XIII a., vėliau – miestelis ir dvaras. Nuo XVII a. vidurio jį  apie porą šimtų metų valdė dvarininkų Važinskų giminė. Vėliau dvaras už savininkų dalyvavimą 1831 m. sukilime buvo išdalintas. 1569 m. dvaro ir miestelio inventoriuje įrašyta turgavietė, alaus, midaus ir degtinės smuklės su nuomos mokesčio dydžiu, aprašyta Tirkšlių miestelio sklypai, žemės ribos, gyventojai. 1605 m. dar sykį atvykęs karališkasis revizorius E. Ilgovskis surašo  Tirkšlių dvaro inventorių, iš kurio aprašų aiškėja, kad būta Tirkšlių dvaro, kuriam priklausė 150 valakų žemės. 1667 m. Tirkšlių seniūnu buvo Jeronimas Važinskas.

1612 m. Tirkšlių bažnyčiai dovanota žemė,  pastatyta medinė bažnyčia, kuri vėliau buvo perstatyta į didesnę.

 Seni išlikę dokumentai rodo, kad 1730 m. birželio 12 d. Tirkšlių miestelyje įvyko teismas ir už „raganavimą“ ant laužo buvo sudeginta Regina Kosčiukienė. Vėliau buvo nuteistos dar dvi „raganos“ – Sugaudienė ir Saukienė. Viena  - dėl vaiko ligos nenuėjusi du sekmadienius bažnyčion, kita-  „pakenkusi‘ nuomario liga susirgusiai dvarininkei.  Jų mirties nuosprendį pasirašė dvarininkai ir teisėjai.

Skausmingą pėdsaką miestelio gyvenime įrėžė Šiaurės karas ir 1710 m. maras, po kurio liko tik viena smuklė ir trys lūšnos.

Vėliau miestelis po truputį pradėjo augti. Vietos gyventojai aktyviai dalyvavo 1863 m. sukilime, veikė atskiras Antano Mitkevičiaus vadovaujamas maždaug 40 sukilėlių būrys, sugebėjęs užimti Tirkšlius, bet vėliau susidūręs su gausesne ir geriau ginkluota rusų kariuomene ir mūšį pralaimėjęs. Dalis sukilėlių pasitraukė į miškus ir bandė tęsti kovą, tačiau nesėkmingai. Po sukilimo žymesni sukilimo dalyviai buvo ištremti į Sibirą arba nužudyti. Nuo XVII a. pab. ar XVIII a. pr. iki 1941 m. Tirkšliuose aktyviai reiškėsi žydų bendruomenė, kuri buvo sunaikinta karo metu.

XIX a. – XX a. pirmojoje pusėje Tirkšliai buvo valsčiaus centras. Čia vykdavo dideli turgūs ir prekymečiai. 1901 m. tirkšliškis G.Miežis įsteigė pirmąją lietuvišką krautuvę su lietuviška iškaba „Krautuvė S.Miežio. Broliai, pirkite“. Prieš I pasaulinį karą buvo susidariusi lietuvių vaidintojų trupė, ruošusi vakarus. Spaudos draudimo metais Tirkšlius pasiekdavo draudžiamoji spauda, kurią atgabendavo knygnešiai. 

Atkūrus Lietuvos valstybingumą, 1919 m. kovo 2 d. prie Tirkšlių lietuviai savanoriai sumušė Raudonosios armijos 39 pulką.  

Tarpukariu Tirkšliuose veikė valsčiaus savivaldybė, girininkija, paštas, sveikatos ir veterinarijos punktas, ambulatorija, policijos nuovada, vaistinė, malūnas su elektros tiekimu miesteliui , kooperatyvas, elektrinė, smulkaus kredito draugija, valstybės bibliotekos šaulių skaitykla, kelios krautuvės ir amatininkų įmonės. 1936 m. sudegė senoji bažnyčia, 1939 m. vietoj jos pastatyta dabartinė mūrinė Kristaus Karaliaus bažnyčia.  Antrojo pasaulinio karo metu Tirkšliai labai nukentėjo nuo abiejų režimų. 

Sovietmečiu miestelis buvo „Jaunosios gvardijos“ kolūkio gyvenvietė, 1978 m. Sovietų Sąjungos liaudies ūkio parodoje apdovanota pirmojo laipsnio diplomu.

2001 m. atstatytas Nepriklausomybės dešimtmečiui skirtas koplytstulpis. Švenčiant Lietuvos

valstybės atkūrimo šimtmetį, patariant istorikui Povilui Šverebui, medžio meistras, tautodailininkas Antanas Viskantas pagal originalius A. Varno eskizus padarė naują koplytstulpį.

2004 m. patvirtintas Tirkšlių herbas.

2020 m. restauruojant Tirkšlių bažnyčią rastas varpas.